Большинство эпизодов начинаются вне стен Принстон-Плейнсборо (англ. Princeton-Plainsboro), клинической больницы, где работает Хаус. В начале эпизода, как правило, показаны события, которые предшествуют проявлению симптомов у пациента. На протяжении эпизода команда врачей пытается определить болезнь, вызывающую эти симптомы. Команда приходит к диагнозу, используя метод дифференциальной диагностики, при этом Хаус руководит обсуждением диагноза.

Часто болезнь невозможно сразу определить, потому что пациент солгал о симптомах и обстоятельствах, приведших к неизвестной болезни (например, любовном романе на стороне, о работе, вызвавшей болезнь, и т. д.), хотя пациент, как правило, не осознает важности утаённой информации. В связи с этим Хаус часто говорит «все лгут» или «пациент лжёт» в процессе обсуждения.

Нежелание Хауса выполнять обязательства по работе в клинике — частый дополнительный сюжет сериала. В клинике Хаус работает с пациентами в своей обычной эксцентричной и остроумной манере, часто предлагая нетрадиционные методы лечения и удивляя пациентов быстрыми и точными диагнозами после того, как он, казалось, практически не обращал на них внимания. Пациенты из клиники часто становятся мишенями фирменной иронии и остроумия Хауса.

Кроме интересных медицинских случаев (которые в зависимости от конкретного случая имеют более или менее реальную медицинскую подоплёку), в сериале раскрываются отношения Хауса со своими коллегами и друзьями. Со своей своеобразной жизненной философией и противоречивым обаянием, он любит испытывать людей и наблюдать за ними. Но люди, в свою очередь, тоже влияют на характер Хауса, и как он, противопоставляющий себя окружающим, так и они открывают при этом взаимодействии что-то новое для себя.